狐狸河州立监狱-----一座铜墙铁壁。重兵把守，一切世之邪兽，刑囚其中，永世不得翻生之所，它将司法之公允，刑罚之严正表露无遗。然而天法有疏，地法有漏，冤狱终成。Lincoln Burrows自小背亲离家，爆烈街头，此时终尝堕落苦果，遭奸人污陷，被控谋杀总统之弟，身背死刑，囚于狐狸河州立监狱。正当困兽呜嚎，百般绝望之际，其弟Michael Scofield力挺其兄，坚信Lincoln无辜。怎奈奸计森严，无法突破，眼看死刑之期临近，Michael决定破釜沉舟，先以设计工程师身份取得监狱蓝图，之后佯装抢劫银行，被抓后，要求进入狐狸河州立监狱，数天后，两兄弟牢笼相见，困兽之血就此沸腾，一场与时间飙速的终极越狱倒数进行......

然而天有它算，监狱内，Michael的独狼行动，招惹来了一批各有谋算的监狱困兽，有爱情重伤的牢友Sucre、前任黑帮老大Abruzz、嗜杀的恋童癖T-BAG、天地线C-Note和Charles Westmoreland，他就是Michael一直猜测的劫机犯D.B. Cooper。不得已之下Michael只得与他们共存亡。